セロトニン症候群はなぜ起こる？原因薬と危険な併用を薬剤師が解説

はじめに：「この組み合わせ、本当に出して大丈夫…？」

整形外科の処方箋に、トラマドールが新しく追加されていました。お薬手帳をめくると、心療内科からSSRI（パロキセチン）が継続処方されています。

添付文書を確認しても、「併用禁忌」とまでは書かれていない。でも、なんとなく胸騒ぎがする。

そんな時、若手のあなたの頭にはこんな声がよぎるはずです。

「禁忌じゃないなら、出していいんだよね…？でも、この”なんか嫌な感じ”は何だろう」

その違和感、正解です。

セロトニン症候群は、一つひとつの薬を見ていても気づけません。「禁忌」と書かれていない組み合わせの中にこそ潜んでいて、見抜けるかどうかは添付文書ではなく、薬剤師の”処方を読む力”にかかっています。

しかし、結論から言わせてください。怖がる必要はありません。セロトニンが体の中でどう増えるのかという仕組みさえ押さえれば、危険な組み合わせは自然と見えるようになります。

この記事では、現場で「あ、この処方あぶないかも」と気づける薬剤師になるためのポイントを、原因薬の仕組みから疑義照会のフレーズまでまとめました！

この記事の結論
セロトニン症候群は、セロトニンを増やす薬が複数重なったときに、数時間〜24時間以内という速さで発症します。自律神経症状・神経筋症状（クローヌス・反射亢進）・精神症状の三徴が特徴です。原因薬は「再取り込み阻害・分解阻害・放出促進・受容体刺激」の4つの入口で理解すると、トラマドールやリネゾリドのような”抗うつ薬の顔をしていない伏兵”も見抜けます。「禁忌と書かれていない＝安全」ではありません。詳しくは本文で。

1. セロトニン症候群とは｜”増えすぎたセロトニン”が起こす3つのサイン

そもそもセロトニンとは？体の中で何をしている物質？

セロトニン（5-HT）は、体の中で情報を伝える”伝令役”の神経伝達物質です。「幸せホルモン」として有名ですが、実際の役割は気分の調整だけにとどまりません。

体温の調節、睡眠と覚醒のリズム、腸の動き、痛みの感じ方、そして自律神経のバランス。こうした”体のさまざまな調整つまみ”に、セロトニンは広く関わっています。

ちなみにセロトニンの約9割は腸に存在するとされていて、私たちが「気分の薬」として扱っているイメージよりも、ずっと全身的に働いている物質なんです。

セロトニンが”増えすぎる”と何が起こるのか

ここがポイントです。適量のセロトニンは体をうまく調整してくれますが、シナプスにセロトニンが過剰にあふれると、受容体が刺激されすぎて調整が効かなくなり、体のあちこちが一斉に”暴走”します。

たとえるなら、いくつもの蛇口を同時にひねってしまい、水があふれ出している状態です。これがセロトニン症候群の正体です。

そして暴走する場所は、セロトニンが普段から関わっている領域とちょうど重なります。だからこそ症状は、次の3つのサインとして全身に現れます。

セロトニン症候群の三徴｜全身に現れる3つのサイン

系統	主な症状	セロトニンの本来の役割と対応
①自律神経症状	発熱・発汗・頻脈・血圧変動・下痢	体温調節・自律神経の暴走
②神経筋症状	ミオクローヌス（ピクつき）・反射亢進・振戦・筋強剛	運動・筋緊張の調整が過剰に
③精神症状	不穏・興奮・錯乱・せん妄	気分・覚醒の調整が過剰に

特に ②の神経筋症状、なかでもクローヌス（反復するピクつき）や反射亢進 は、後で出てくる悪性症候群との見分けでも重要なサインになります。ここは頭の片隅に置いておいてください。

発症は数時間〜24時間と速い

セロトニン症候群のもう一つの特徴は、発症が非常に速いことです。原因薬の追加・増量・過量服薬をきっかけに、多くは24時間以内、しばしば数時間以内に症状が現れるとされています。

「昨日まで元気だった人が、薬が変わった翌日に急変した」。このスピード感こそが、ほかの病態と区別する大きなヒントになります。

2. なぜ薬剤師が気づく必要があるのか｜添付文書だけでは見抜けない

なぜ”1剤”ではなく”組み合わせ”が危ないのか

セロトニン症候群は、1剤を普通に飲んでいるだけで起こることはまれです。多くは、セロトニンを増やす薬が複数重なったとき、あるいは追加・増量されたときに顕在化します。

つまり、危険は「薬そのもの」ではなく「薬と薬の間」に潜んでいます。1剤ずつ見ていては見えてこない。だからこそ、処方全体を俯瞰できる薬剤師の視点が必要になります。

「禁忌」と書かれていない落とし穴

ここが最大の注意点です。MAO阻害薬とSSRIのように添付文書で明確に「併用禁忌」とされている組み合わせもありますが、現場で見落とされやすいのは、むしろ「禁忌」と書かれていない組み合わせです。

たとえば冒頭のトラマドールとSSRI。多くの場合、添付文書の記載は「併用注意」止まりで、赤字の禁忌マークは付いていません。

そして、さらに見落とされやすいのが市販のサプリメントです。セントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ）を含む健康食品は、気分を前向きにする目的で売られていますが、セロトニンを増やす作用を持つとされています。

やっかいなのは、サプリは処方薬の相互作用チェックの網にかからないことです。患者さんが「薬じゃないから」と申告しないまま、SSRIと一緒に飲んでいる。そんなケースは、ドラッグストアの窓口では決して珍しくありません。

「禁忌と書かれていない＝安全」ではない。 この感覚を持てるかどうかが、気づける薬剤師と見逃す薬剤師の分かれ目です。

点と点を繋げられるのは薬剤師だけ

そしてもう一つ。セロトニン作動薬は、心療内科・整形外科・内科・耳鼻科など、バラバラの診療科から処方されることが珍しくありません。

心療内科の先生は整形外科でトラマドールが出たことを知らない。整形外科の先生は患者さんがSSRIを飲んでいることを知らない。それぞれの医師は、自分の処方箋の中では何も間違っていないのです。

この点と点を線で繋げられるのは、お薬手帳と処方を一元的に見ている薬剤師だけです。バラバラのピースを1枚の絵として見られる立場は、薬局の窓口にしかありません。

だから、薬剤師の”処方を読む力”が問われる

添付文書は、あくまで薬1剤ごとの情報です。「この患者さんの、この組み合わせが危ない」という判断までは、添付文書は教えてくれません。

そこを埋めるのが、私たち薬剤師の仕事です。次の章からは、その判断の土台になる「原因薬を仕組みで理解する」方法に進んでいきましょう。

3. 原因薬を”系統”で押さえる｜丸暗記より仕組みで理解

セロトニン症候群の原因薬は、数えれば数十種類あります。これを薬の名前で丸暗記しようとすると、まず挫折します。そして暗記に頼ると、「抗うつ薬っぽくない薬」を見事に見落とします。

そこで発想を変えます。セロトニンが”増える入口”は、実はそれほど多くありません。 入口さえ押さえておけば、どんな薬が来ても「あ、これは①の入口だな」と判断できるようになります。

セロトニンが増える”4つの入口”

1章で「いくつもの蛇口をひねって水があふれる」とたとえました。その蛇口の”ひねり方”が、次の4つです。

• ①再取り込みを止める … 出したセロトニンを回収させず、シナプスに留める
• ②分解を止める（MAO阻害） … セロトニンを壊す酵素をブロックし、減らさない
• ③放出を増やす … 蛇口そのものを全開にして、どんどん出す
• ④受容体を直接刺激する … セロトニンを増やすのではなく、受け手のスイッチを直接押す

この4つのうち、異なる入口を2つ以上組み合わせたときに、セロトニン症候群のリスクは一気に跳ね上がります。「再取り込み阻害（SSRI）＋分解阻害（MAO阻害薬）」が典型例です。

系統別・代表薬の早見表

入口（仕組み）	代表的な薬	ひとことメモ
①再取り込みを止める	SSRI、SNRI、三環系抗うつ薬、トラマドール、デキストロメトルファン	該当薬が最も多い。基本の入口
②分解を止める（MAO阻害）	セレギリン・ラサギリン（パーキンソン病薬）、リネゾリド（抗菌薬）、メチレンブルー	“抗うつ薬の顔をしていない”伏兵が多い
③放出を増やす	アンフェタミン類、MDMA など	依存性・違法薬物が中心
④受容体を直接刺激する	トリプタン（片頭痛薬）、タンドスピロン	増やすのではなく、直接スイッチを押す

※このほか、L-トリプトファンやセントジョーンズワート含有サプリは、セロトニンの材料を増やしたり複数の入口に複合的に作用したりするとされ、サプリの盲点になります。リチウムもセロトニン伝達を増強すると考えられていますが、機序は複合的です。

丸暗記では見抜けない”伏兵”たち

この表でいちばん大事なのは、「抗うつ薬の顔をしていない薬」です。

• トラマドール … オピオイドの顔をした、実はSNRIのような薬
• リネゾリド … 抗菌薬の顔をした、実はMAO阻害薬
• トリプタン … 片頭痛薬の顔をした、受容体刺激薬（※併用の是非は4章で解説）
• セントジョーンズワート … サプリの顔をした、セロトニンを増やす健康食品

これらは「うつ病の薬リスト」を眺めているだけでは絶対に引っかかりません。でも、入口（仕組み）で見れば、すべて同じ”セロトニンを増やす薬”として浮かび上がってきます。

これが、丸暗記ではなく仕組みで理解することの強さです。

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4. 現場で要注意の併用パターン｜患者タイプ別

ここからは、実際の窓口で出会う「危ない組み合わせ」を、具体的なシーン別に見ていきます。3章の「入口」を思い出しながら読むと、なぜ危ないのかが腑に落ちるはずです。

①SSRI/SNRI ＋ トラマドール｜最も遭遇する組み合わせ

冒頭のシーンがこれです。心療内科のSSRIに、整形外科のトラマドールが乗る。外来でいちばん遭遇頻度が高く、いちばん見落とされやすいパターンです。

トラマドールは鎮痛薬の顔をしていますが、3章で見たとおりセロトニン・ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を持ちます。つまりSSRIと同じ「①再取り込みを止める」入口を、2つ同時にひねっている状態です。

トラムセットなどの配合剤も同じリスクを持ちます。「鎮痛薬だから」と気を抜かず、抗うつ薬の服用歴を必ず確認したい組み合わせです。

患者さんは別の科の薬を「関係ない」と思って話さないことが多いので、窓口ではこう聞くと拾いやすいです。
「今、心や気分のお薬、睡眠のお薬など、別の病院やクリニックで出ているものはありますか？」
痛み止めと抗うつ薬という一見無関係な2剤をつなげられるかどうかが、この組み合わせを見抜く分かれ目です。

②抗うつ薬 ＋ リネゾリド｜感染症治療で突然合流する

これは入院や、耐性菌感染の治療で起こります。普段から抗うつ薬を飲んでいる患者さんに、感染症治療でリネゾリド（抗MRSA薬）が始まるパターンです。

リネゾリドは抗菌薬の顔をしたMAO阻害薬。「②分解を止める」入口です。SSRIの「再取り込み阻害」と、リネゾリドの「分解阻害」という異なる2つの入口が重なるため、機序的にもリスクが高い組み合わせとされています。

抗菌薬の処方をきっかけに合流するので、抗うつ薬との繋がりに気づきにくいのが怖いところです。

③MAO阻害薬との併用とウォッシュアウト｜”やめた後”も油断できない

MAO阻害薬（セレギリン、ラサギリンなど）とセロトニン作動薬の併用は、添付文書でも併用禁忌とされる、最も明確に危険な組み合わせです。

ここで見落としやすいのが、薬をやめた後の期間（ウォッシュアウト）です。薬は飲むのをやめても、すぐに体から消えるわけではありません。

たとえばパーキンソン病薬のエフピー（セレギリン）の添付文書では、本剤の投与を中止してから三環系抗うつ剤などの投与を開始するには、少なくとも14日間の間隔をあけることと定められています。セレギリンのMAO阻害は不可逆的で、酵素が新しく作り直されるまで作用が残るためです。

さらに知っておきたいのが、この休薬期間は切り替える方向によって基準が変わることです。

• MAO阻害薬をやめて → 他剤へ：MAO阻害薬側の作用が消えるまで（エフピーなら14日）
• 抗うつ薬をやめて → MAO阻害薬へ：やめる抗うつ薬側の半減期しだいで期間が決まる

つまり「どちらも一律14日」ではなく、基準にする薬が方向で入れ替わるわけです。切り替えのたびに、両方の添付文書の休薬規定を突き合わせる必要があります。

「前の薬はもうやめたから大丈夫」が通用しない。この感覚を持っておきたい組み合わせです。

④トリプタン併用｜”議論がある”を正しく知っておく

片頭痛のトリプタンとSSRI/SNRIの併用については、知っておくべき経緯があります。

2006年、FDAは両者の併用でセロトニン症候群のリスクがあると警告しました。しかしその後、この警告には異論が出ています。セロトニン症候群に主に関わるのは5-HT2A受容体であるのに対し、トリプタンが選択的に刺激するのは5-HT1B/1D受容体であり、引き金になる受容体が異なるためです。

実際、米国頭痛学会は2018年に、併用を一律に避ける必要はないとの見解を示しています。一方でFDAの警告自体は残っており、リスクがゼロと断言もできません。

現場での落としどころは、「禁忌ではないが、併用開始時は念のため症状に注意する」です。過度に恐れて片頭痛治療を妨げる必要はない、というバランス感覚が大切です。

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5. 悪性症候群（NMS）との見分け方｜似て非なる2つ

セロトニン症候群とよく似た病態に、悪性症候群（NMS：Neuroleptic Malignant Syndrome）があります。どちらも発熱・自律神経症状・筋症状を起こすため、現場で混同されやすい2つです。

しかし原因も成り立ちもまったく違うので、見分けるポイントを押さえておけば区別できます。

そもそもNMSとは｜”ドパミンが減りすぎる”病態

セロトニン症候群が「セロトニンが増えすぎる」病態だったのに対し、NMSは逆方向です。ドパミンの働きが急に低下したときに起こります。

具体的には、抗精神病薬（ドパミンを遮断する薬）の開始・増量や、パーキンソン病薬（ドパミンを補う薬）の急な中止がきっかけになります。「ドパミンのブレーキが急にかかった」状態とイメージするとわかりやすいです。

決め手は”発症の速さ”と”筋症状の質”

見分けるカギは、大きく2つあります。

①発症の速さ
セロトニン症候群は数時間〜24時間と速い。一方NMSは数日かけてジワジワ進むことが多く、ゆっくりです。

②筋症状の”質”
ここが最大の決め手です。1章で「クローヌス・反射亢進を覚えておいて」とお伝えしたのは、この場面のためです。

• セロトニン症候群 … 反射が亢進し、クローヌス（反復するピクつき）が出る
• NMS … 鉛管様強剛（手足を曲げると鉛の管のように一様に固い）が特徴で、反射は低下〜正常のことが多い

「ピクピク・反射が強い」のがセロトニン症候群、「ガチッと固い・反射が鈍い」のがNMS、という対比です。

ひと目でわかる比較表

項目	セロトニン症候群	悪性症候群（NMS）
原因	セロトニン作動性の過剰	ドパミン伝達の低下
きっかけの薬	SSRI・SNRI・トラマドール・リネゾリド等の追加/増量・併用	抗精神病薬の開始/増量、制吐薬、パーキンソン病薬の中止
発症の速さ	速い（数時間〜24時間以内が多い）	比較的遅い（数日かけて進むことが多い）
筋症状	反射亢進・クローヌス・ミオクローヌス・振戦	鉛管様強剛・動作緩慢、反射は低下〜正常が多い
瞳孔	散瞳することがある	目立った瞳孔変化は少ない
消化器症状	下痢・嘔吐などが出やすい	目立ちにくい
検査所見	CK上昇はあり得るが典型的ではない	CK高値・白血球増多・横紋筋融解が目立ちやすい

※両者の鑑別は最終的に医師が臨床所見で総合的に判断します。薬剤師としては「どちらの可能性が高いか」の見立てと、原因薬の情報提供が役割になります。

悪性症候群（NMS）そのものについては、原因薬や窓口での気づき方を別の記事でくわしくまとめています。「増えるセロトニン」と「減るドパミン」、正反対の2つを並べて読むと、見分けるコツがぐっとつかみやすくなります。

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悪性症候群とは？セロトニン症候群との違いと見分け方を薬剤師向けに解説 悪性症候群とは何かを、薬剤師目線でやさしく解説。発熱・筋強剛・CK上昇などの初期症状、原因となる薬、そしてよく似たセロトニン症候群との見分け方を、窓口での気づき方とあわせてまとめました。新人薬剤師の方にもおすすめです。

薬剤師がこの違いを知る意味

この2つを見分けられると、原因薬の方向性が真逆だと気づけます。

セロトニン症候群を疑うなら「最近セロトニンを増やす薬が追加・増量されていないか」、NMSを疑うなら「抗精神病薬が始まった、あるいはパーキンソン病薬が止まっていないか」。疑う病態によって、確認すべき処方歴が変わるのです。

ここまで見立てられれば、医師への情報提供も格段に的確になります。

6. 魔法の指導フレーズ｜疑義照会と患者さんへの一声

セロトニン症候群の知識は、知っているだけではもったいないです。実際の現場では、どう言葉にしてドクターや患者さんに伝えるかで、安全につながるかどうかが変わります。そのまま使えるフレーズを場面別にまとめました。

ドクターへの疑義照会フレーズ（処方箋の場面）

①SSRI/SNRIにトラマドールが追加された時

「〇〇さん、心療内科から△△（SSRI）が継続で出ておりまして、今回のトラマドールと併用するとセロトニン症候群のリスクが上がる可能性があります。鎮痛は必要かと思いますので、このまま進めてよいか、念のため確認させていただけますか。」

②SSRI/SNRIにトリプタンが処方された時

「〇〇さんは△△（SSRI/SNRI）を服用中ですが、今回トリプタンの処方がありました。併用は禁忌ではないものの注意喚起がある組み合わせですので、このまま開始でよいか、念のため確認させていただけますでしょうか。」

トリプタン併用は4章で触れたとおり、過度に恐れる必要はない組み合わせです。「止める」ためではなく「確認する」トーンで、治療を妨げないことが大切です。

OTC・サプリ販売時の声かけ（ドラッグストアの場面）

処方箋だけでなく、市販薬やサプリの販売時こそ、薬剤師の目が活きる場面です。

③抗うつ薬服用中の方が市販の咳止めを求めた時

「〇〇さん、今△△（抗うつ薬）を飲まれているとのことですが、この咳止めに含まれるデキストロメトルファンという成分は、まれにそのお薬と作用が重なることがあります。念のため、今回は別の成分の咳止めをご提案するか、一度かかりつけの先生にご相談いただくのが安心です。」

④抗うつ薬服用中の方がサプリを使っていそうな時

「気分を落ち着けるようなサプリメントや健康食品で、今お使いのものはありますか？セントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ）などは、今のお薬と作用が重なることがあるので、もし使われていたら教えてくださいね。」

抗うつ薬を服用中の方へOTCやサプリを販売する場面は、ドラッグストアの薬剤師だからこそ気づける重要なチェックポイントです。

患者さんへの一声（早期発見のために）

セロトニン症候群は発症が速いぶん、患者さん自身が初期症状に気づけることが早期対応につながります。難しい医学用語ではなく、生活の言葉で伝えるのがポイントです。

新しい薬が加わった時の一言

「今日からお薬が一つ増えましたね。まれにですが、飲み始めて数時間〜1日のうちに、体がソワソワして落ち着かない、手足が勝手にピクピクする、汗がたくさん出て脈が速くなる、といった症状が出ることがあります。もしそういった変化があれば、お薬を飲むのを控えて、すぐにご連絡くださいね。」

「ピクピク・ソワソワ・汗と動悸」のように、患者さんが自分の言葉で気づけるサインに翻訳して伝えると、早期発見につながります。

7. よくある質問｜セロトニン症候群Q&A

Q1. 1剤だけでもセロトニン症候群は起こりますか？

A. まれですが起こり得ます。多くは複数薬の併用・追加・増量がきっかけです。

通常は、セロトニンを増やす薬の併用・追加・増量で起こりやすいとされています。単剤よりも2種類以上の併用で発症することが多いのですが、過量服薬の場合などでは単剤でも起こり得ます。「複数薬の組み合わせ」が基本のリスクと押さえておくとよいでしょう。

Q2. 市販薬やサプリでも起こることがありますか？

A. あります。市販の咳止めやサプリにも注意が必要です。

見落としやすいのが市販の咳止めで、一部の市販の風邪薬・咳止めに含まれるデキストロメトルファンがセロトニン濃度に影響することがあります。また、気分を前向きにする目的で使われるセントジョーンズワート（セイヨウオトギリソウ）含有サプリも要注意です。「薬ではないから」と申告されにくいぶん、薬剤師から確認したいポイントです。 

Q3. どのくらいの時間で症状が出ますか？

A. 非常に速く、数時間〜1日以内に出ることが多いです。

発症の速さが特徴です。セロトニン作動薬の開始・増量・追加から、数時間〜1日以内に症状が始まるとされています。「薬が変わった直後の急な変化」が大きなヒントになります。

Q4. 治るまでどのくらいかかりますか？

A. 原因薬を中止すれば、多くは24〜72時間で改善するとされています。

原因薬の中止と支持療法が基本です。原因となるセロトニン作動薬をすべて中止し、軽症ではベンゾジアゼピン系による鎮静で対応することが多く、症状は24〜72時間で消失するとされています。ただし重症度によって差があり、多くは入院での経過観察が必要になります。

Q5. 検査で診断できますか？

A. 特異的な検査はなく、臨床的に診断されます。

診断は臨床的に行われます。血液検査の数値だけで確定できないため、「いつ・どの薬が追加されたか」という処方歴の情報が診断の大きな手がかりになります。ここは薬剤師が貢献できる場面です。

Q6. 抗うつ薬の「離脱症候群」とは何が違いますか？

A. 逆です。増やして出るのがセロトニン症候群、減らして出るのが離脱症候群です。

発症のきっかけが正反対です。セロトニン症候群は薬の追加・増量で起こるのに対し、離脱症候群（中断症候群）はSSRIなどを減薬・中止したときに生じます。「増やして出る」のがセロトニン症候群、「減らして出る」のが離脱症候群、と整理すると混同しにくくなります。

まとめ｜”仕組み”で見れば、危険な組み合わせは見抜ける

セロトニン症候群は、添付文書を1剤ずつ眺めているだけでは気づけません。だからこそ、処方全体を一元的に見られる薬剤師の目が、患者さんの安全を守る最後の砦になります。

この記事のポイントを振り返ります。

• 三徴と発症の速さ … 自律神経・神経筋・精神症状が、薬の追加・増量から数時間〜1日以内に現れる
• 原因薬は”4つの入口”で理解 … 再取り込み阻害・分解阻害（MAO）・放出促進・受容体刺激。異なる入口が重なるとリスクが跳ね上がる
• 見落としやすい伏兵 … トラマドール、トリプタン、市販の咳止め、セントジョーンズワート。「抗うつ薬の顔をしていない薬」に注意
• NMSとの見分け … “ピクピク・反射亢進”のセロトニン症候群、”ガチッと固い・反射低下”のNMS
• 気づいたら言葉にする … 治療を尊重しつつ確認する疑義照会、患者さんが自分で気づける一声

大切なのは、危険な組み合わせを丸暗記することではありません。「セロトニンがどう増えるのか」という仕組みさえ押さえれば、初めて見る薬でも危険を予測できるようになります。

冒頭の「禁忌じゃないなら出していいんだよね…？」という不安。ここまで読んだあなたなら、もう答えは持っているはずです。その違和感を言葉にして、処方を1枚の絵として見る。それができる薬剤師は、患者さんにとって本当に頼れる存在です。

明日からの窓口で、ぜひその目を活かしてください。セロトニンの仕組みを味方につければ、怖さは”気づける自信”に変わります。

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参考文献

1. 厚生労働省「重篤副作用疾患別対応マニュアル セロトニン症候群」平成22年3月（令和3年4月改定）
2. MSDマニュアル プロフェッショナル版「セロトニン症候群」
3. Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-1120.
4. Dunkley EJC, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria. QJM. 2003;96(9):635-642.
5. 厚生労働省「重篤副作用疾患別対応マニュアル 悪性症候群」